小儿药物诱发的溶血性贫血

流行病学：药物对造血系统的影响，溶血性贫血相对较少见，仅占10%，但急性溶血有生命危险。

病因：能诱发免疫性溶血的药物有多种，如青霉素类、磺胺类、利福平、异烟肼、对氨基水杨酸、非那西汀、奎宁、奎尼丁、α甲基多巴、左旋多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利眠宁、氨基比林、安他唑林、头孢噻肟、头孢他丁、头孢曲松、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、安乃近、杀虫剂、睇波芬、鬼臼噻酚甙、噻嗪类、卡铂、顺铂等。

发病机制：根据发生机制不同，将药物诱发的免疫性溶血分为以下4种类型：

    1.半抗原型(青霉素型)  由于机体产生了能与红细胞结合的抗药物(如青霉素)抗体，从而暴露出药物的半抗原决定簇。这种抗体能与红细胞-药物结合，调理的红细胞在脾内被单核巨噬细胞所吞噬而破坏，所以多为血管外溶血。以青霉素为例，在使用较低剂量治疗的病人，并不发生溶血，直接Coombs试验也极少阳性。这是因为低亲合性IgG型抗青霉素抗体很常见。只有在血清中浓度极高时(每天2000万U以上)才发生溶血，而且溶血常较轻，偶可出现急重症溶血。停药后，溶血性贫血也很快停止。

    2.免疫复合物型(奎尼丁型)  有些药物或其代谢产物，可与血浆蛋白结合，形成具有免疫原性的复合物。产生的药物抗体(多为IgM)可与药物-血浆蛋白结合成复合物，并黏附到红细胞上。通过激活补体而发生溶血。这种免疫复合物可从红细胞膜上分离，再吸附于另一红细胞膜上，故少量药物就可引起大量红细胞破坏，产生血管内溶血。抗人球蛋白试验阳性，多为补体型。属于此型的常见药物有奎宁、奎尼丁、非那西汀、磺胺药、氯丙嗪、异烟肼、氯磺丙脲等。

    3.自身抗体型(α甲基多巴型)  由药物诱发的抗体能与正常的红细胞表面抗原发生反应，特异地针对Rh阳性的红细胞膜起作用。直接Coomb试验(DAT)一般在用药数月甚至数年才能转为阳性。发生溶血的病人停药后，溶血可停止，自身抗体也可逐渐消失。DAT或间接Coomb试验(IAT)阳性不需要药物的参与。α甲基多巴治疗的病人常同时存在抗核抗体、类风湿因子和抗壁细胞抗体等。发生溶血时，红细胞多在单核巨噬细胞系统破坏。其机制可能为T抑制细胞功能受到抑制，从而使B细胞功能增强，产生不同的自身抗体。

    4.混合型  是指溶血的发生由一种以上的机制所引起。如链霉素为半抗原，可与红细胞膜上的M抗原或D抗原牢固结合产生青霉素型溶血，又可产生能结合补体的IgG抗体而引起血管内溶血。又如青霉素可引起免疫复合物型溶血或奎宁引起青霉素型溶血，在临床上均有报道。

    另外，有些病人因具有免疫原性的药物-红细胞的形成而对某些药物特别敏感。这种药物抗体的特异性不仅来自于药物本身，还来自于红细胞抗原，特别是Rhesus和I/i抗原系统。

临床表现：青霉素引起的溶血，多在连续应用大量青霉素1周以上发生，溶血多数较轻，重者可表现血红蛋白迅速下降，网织红细胞升高。头孢噻吩也可引起类似反应，但所需剂量不大。此类病人都有既往服药史，也有部分病人于长期用药过程中发生。一般于停药几天或数周后溶血可随之消失。α甲基多巴引起的溶血多发生在用药3～6个月或以上，溶血较轻，停药1～2周后消退。奎尼丁型溶血发病急剧，贫血严重，多伴有血红蛋白血症和血红蛋白尿症，肾功能衰竭多见，少数发生弥漫性血管内凝血，少数患儿可有粒细胞或血小板减低。停用有关药物后，血象可在1～2周内恢复正常。以上3型溶血性贫血除临床特点不尽相同外，抗人球蛋白试验可助鉴别(表1)。

鉴别诊断：药物诱发的自身免疫性溶血性贫血需要与自身免疫性溶血性贫血(冷抗体型及温抗体型)、先天性溶血性贫血(如遗传性球形红细胞增多症)和由于红细胞代谢性疾病(如G-6-PD缺乏症)发生的药物参与的溶血性贫血相鉴别。本病的半抗原型与自身免疫隆性溶血性贫血的主要区别，在于前者血清抗体仅与药物包裹的红细胞发生反应，这一特征加上药物接触史对二者间鉴别诊断具有决定性意义。免疫复合物型者抗补体血清的直接Coombs试验呈阳性，与冷抗体型自身免疫性溶血性贫血类似，但前者结合冷凝集素试验和D-L试验阴性，加之间接Coombs试验仅与相关药物孵育后呈阳性，停服药物后直接Coombs试验转为阴性，则不难对二者间诊断做出明确鉴别。α甲基多巴诱发的自身免疫性溶血性贫血者，直接Coombs试验阳性(IgG型)，通常表现为Rh抗原特异性，对经修饰的红细胞间接Coombs试验亦呈阳性。目前尚无特异血清学检测手段来区别其与温抗体型自身免疫性溶血性贫血，但停用相关药物后贫血恢复和抗体消失支持前者的诊断。

治疗：药物引起的免疫性溶血性贫血，一旦发现应立即停药。对重症血管外溶血者可试用肾上腺皮质激素治疗，贫血严重者可输注洗涤红细胞(去除补体)。发生肾功能衰竭时应按溶血尿毒症处理，禁用诱发溶血的药物。

预后：药物引起的免疫性溶血性贫血一般较轻，停药后预后良好。极少数因严重溶血引起肾功能衰竭而致预后不好，多见于奎尼丁型。

预防：可以诱发本症的药物，在临床使用中应严格掌握适应证和合理剂量，并提高发生本病的警惕性，严密监测，一旦发现立即停药；根据病情，采取相应治疗措施，以免病情加重。